АНАЛИЗЫ: Homo modificans

АНАЛИЗЫ: Homo modificans

Автор: Александр Чубенко

Несбыточные мечты о всеобщей киборгизации человечества и фантастические прожекты о радикальных перестройках человеческого организма с помощью генной инженерии мы разобрали в предыдущих частях статьи («КТ» ##691, 692). Но совершенствовать человеческий организм можно и оставаясь в рамках генерального плана. Те же самые люди, только более здоровые, долговечные, умные, – мечта не только реалистичная, но во многом уже осуществимая. Правда, не так просто, как предлагает один из читателей…

Геном – это программа

ОБ АВТОРЕ

Александр Чубенко – главный редактор журнала "Коммерческая биотехнология" (www cbio ru).

"В компьютерную программу я могу заглянуть и посмотреть, в каком месте она выполняется. Если понадобится, можно сделать переход, чтобы программа продолжила свое выполнение где-нибудь в начальной точке… Почему бы не сравнить работу генома ребенка и взрослого человека. Узнать, в каком месте работает программа. Сделать безусловный переход на более раннюю стадию. И все! У человека начинают расти новые зубы, «спинахандрит» исчезает и т. д. Никак не могу понять, в чем проблема? Это же не так сложно – сравнить, сделать переход. Может, генетикам программистов не хватает?"

Без железа и софта, баз данных и Интернета были бы невозможны почти все нынешние и будущие чудеса биотехнологии. В основе генодиагностики, фармакогеномики, протеомики, метабономики и прочих «-омик» лежит биоинформатика. Программистов у генетиков вполне достаточно, а что не все об этом знают… Если на одной странице общеновостной ленты будут среди прочих стоять заголовки "Тест ДНК подтвердил, что Эдди Мерфи – отец дочери Мелани Браун!" и "Разработан новый софт для полного анализа геномов" – как вы думаете, на сколько порядков будет отличаться число прочтений обеих новостей?

Дело не в том, что программистов мало. Вы представляете, что нужно для того, чтобы хотя бы приблизительно понять функции одного-единственного гена? Например, недавно опубликованы первые результаты большого международного проекта ENCODE – ENCyclopedia Of DNA Elements. Почти четыре десятка исследовательских групп потратили почти четыре года на то, чтобы в самых общих чертах понять, как функционирует 1% человеческого генома. Цель «Энциклопедии» – вывести науку на новый уровень понимания механизмов работы генома и его взаимосвязи с биохимическими процессами, идущими в организме. И при этом чем больше мы узнаем, тем больше становится граница неизвестного.

К тому же геном устроен как текст, состоящий из сплошных гиперссылок. Все гены (включая значительную часть якобы «мусорной» ДНК) соединены в гиперсеть, где каждый элемент в той или иной степени, напрямую или через сложную цепочку передачи сигналов – белков и РНК – связан прямыми и обратными связями со всеми остальными элементами системы. Одна из функций этой программы – блокировать одни и активизировать другие гены в зависимости от множества факторов: типа клетки, состояния ее микроокружения, организма в целом и отдельных его систем и окружающей среды во всех ее проявлениях. В геноме есть «битые» ссылки (в опытах на животных иногда не удается обнаружить никаких результатов удаления некоторых генов и, соответственно, прекращения синтеза их белков), хранятся установочные файлы (например, гены, которые отработали при выращивании, а потом – при рассасывании у человеческого зародыша жабр и хвоста), есть элементы, без которых система, похоже, работает даже лучше (многие болезни можно вылечить, заблокировав синтез белка одного из генов), и т. д.

И наконец, что же это за программа, если 6,5 млрд. ее версий работают по-разному? Представьте стоящих рядом бушмена и шведа и медленно прочитайте вслух: набор генов у всех представителей вида Homo sapiens один и тот же!

Бета-версии, баги и глюки

ПРИКАЗ МЗ РФ от 26.02.2003 №67

О применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в терапии женского и мужского бесплодия

…При преимплантационной диагностике осуществляется диагностика моногенных и хромосомных дефектов у ооцитов и эмбриона, а также определение пола эмбриона для предупреждения наследственных заболеваний, сцепленных с полом…

Расовые различия внутри вида Человек разумный заметны невооруженным глазом, но их значение с точки зрения эволюции не больше, чем разница между кошками разных пород. И большинство этих отличий не приспособительные изменения, а случайные признаки доминантных самца и самки в стаях из пары десятков особей, пропутешествовавших когда-то из Африки до Гренландии, мыса Горн и Тасмании. Невидимые отличия в работе ферментов внутри одной и той же популяции могут быть гораздо сильнее и важнее, чем такие пустяки, как разные цвет кожи или разрез глаз.

Несколько десятков тысяч лет, с тех пор как человек стал существом не только разумным, но и социальным, на него почти перестал действовать один из принципов естественного отбора – выживание самых приспособленных. В результате все это время человечество накапливало груз генных мутаций. Генный полиморфизм – различия в последовательности нуклеотидов одного и того же гена – может заметно менять свойства соответствующего белка и организма в целом. Для этого часто достаточно замены всего одной «буквы» в гене, то есть в закодированном в нем белке одна аминокислота может замениться другой, форма белковой молекулы изменится, и белок будет работать более (а чаще – менее) эффективно, чем исходная версия. Или перестанет синтезироваться вообще.

Примерно четверть всех зачатий заканчивается тем, что девушки называют "задержкой", – нежизнеспособные из-за серьезных мутаций эмбрионы не имплантируются в стенку матки или отторгаются на самых ранних сроках еще даже не беременности. Но мутации далеко не всегда оказываются летальными. Некоторые неоптимальные варианты строения самых разных генов не слишком вредят их носителям. Некоторые – с той или иной (и чаще всего не стопроцентной!) вероятностью приводят к болезням, которые проявляются не сразу после рождения или в детстве, как большинство классических наследственных болезней, а в среднем возрасте и в старости, когда носители этих вариантов уже передали их своим детям. В результате в нашем геноме накопилась масса разных вариантов генов – не смертельных, но чаще всего и далеко не полезных.

Исключение из правила

В ноябре 2006 года специалисты из тринадцати исследовательских центров опубликовали в журналах Nature, Nature Genetics и Genome Research статьи, во многом меняющие старые представления о строении человеческого генома. Оказывается, многие гены в нем представлены не одной парой, а многократно повторяющимися копиями. От числа таких повторов (например, через количество синтезируемого белка) могут зависеть особенности и отдельных людей, и целых популяций.

Убрать гнилые плоды с генеалогических деревьев

Новые "гены болезней" открывают чуть ли не каждый день. Результат последнего из таких исследований опубликован в июне нынешнего года. Обратите внимание на цифры: за два года 220 британских ученых из пятидесяти лабораторий проанализировали около 10 млрд. фрагментов ДНК, полученных у 17 тысяч человек – больных и здоровых. В результате они подтвердили десять известных и выявили десять новых вариантов генов, которые заметно повышают риск заболевания ишемической болезнью сердца, ревматоидным артритом, гипертонией, диабетом первого и второго типа, маниакально-депрессивным психозом и болезнью Крона. Это, кстати, ответ на предположение, что генетикам не хватает программеров, – подумайте, какие массивы с трудом формализуемой информации приходится обрабатывать в молекулярно-биологических исследованиях!

К сожалению, "ген болезни" – термин хоть и понятный и общепринятый, но крайне неудачный, а газетные заголовки вроде "Сенсация! Найден ген инфаркта!" – в большинстве случаев преувеличение. Повышенная вероятность большинства болезней определяется не одним, а целым рядом генов, и обычно обусловлена влиянием окружающей среды. Известны десятки "генов диабета", "генов инфаркта" и других болезней, и черт знает сколько их еще остается неизвестными. "Генов рака" наоткрывали уже несколько сотен – каждый из них, отвечающих за самые разные функции клеток, может внести свой вклад в формирование разных типов опухолей. Но для многих полиморфизмов отдельных генов можно достаточно точно сказать, какой болезнью и даже с какой вероятностью заболеет их носитель(ница).

Всем известная болезнь Дауна, вызванная лишней, третьей, копией 21-й хромосомы, встречается у одного новорожденного из восьмисот. Других болезней, вызванных нарушением числа или структуры хромосом, известно больше семи сотен. Моногенных болезней, вызванных нарушением работы одного-единственного гена, – около тысячи. Каждая из них встречается с разной частотой – от одного случая на миллион до примерно одного на тысячу новорожденных. В сумме каждый двадцатый человек с детства или в молодости становится инвалидом из-за болезней, вызванных неудачной комбинацией родительских генов или случайными мутациями (больные самыми тяжелыми наследственными болезнями передать свои гены потомкам просто не успевают).

Диагностика тяжелых наследственных заболеваний на ранних стадиях беременности давно перестала быть экзотикой. Правда, родители при этом могут оказаться перед выбором – сделать аборт или родить больного ребенка. У преимплантационной диагностики в сочетании с экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО) в этом смысле масса преимуществ при единственном недостатке. ЭКО – процедура не дешевая, и платить за нее в среднем придется два-четыре раза: даже в лучших клиниках вероятность беременности после "оплодотворения в пробирке" – около 50%. Зато из пяти-семи эмбрионов перед имплантацией в матку можно выбрать самые удачные – вернее, наименее неудачные: в геноме каждого из нас есть куча генов, представленных далеко не лучшими вариантами.

Нет никаких технических препятствий к тому, чтобы с помощью доступной преимплантационной или хотя бы пренатальной диагностики во много раз уменьшить число рождений заведомых инвалидов. И экономически такая программа, если ее внедрить в масштабе страны, скорее всего окупится – но общественная мораль к этому пока не готова. Даже частная инициатива по отбору эмбрионов обставлена массой законодательных ограничений.

Пожалуй, самые проработанные и самые мягкие в мире законы об ЭКО, клонировании, генной терапии и т. п. приняты в Великобритании. Но и там еще недавно отбор эмбрионов был ограничен генами, с которыми тяжелая болезнь разовьется с вероятностью более 90%. Теперь английские врачи имеют право проверять эмбрионы на наличие генов, при которых риск заболевания составляет 60–80% – но на каждый такой случай необходимо оформлять кучу документов и получать персональное разрешение Управления по оплодотворению и эмбриологии человека. Недавно родился первый в Британии "дизайнерский младенец" – девочка, которая не получила от матери вариант гена, при котором ей с вероятностью 90% грозила бы опухоль глаза – ретинобластома. Минувшей весной, через год после смягчения закона, две семейные пары попросили разрешение на выбор эмбрионов с «правильным» геном BRCA-1. Все будущие родители являются носителями мутантной копии этого гена. От рака груди умерли три поколения их родственников. Если опасный вариант гена достанется их дочерям, раком груди они заболеют с вероятностью 80%, раком яичников – с вероятностью 40–60% (а у мальчиков заметно возрастет вероятность рака простаты). Предварительно и неофициально заявителей заверили, что все будет ОК, но на выдачу официального разрешения бюрократической машине потребуется несколько месяцев.

Экстракорпоральное оплодотворение сейчас – процедура, на которую идут почти исключительно бесплодные пары. Остальные предпочитают зачинать детей обычным путем, полагаясь на волю случая. Даже в медико-генетическую консультацию будущие родители обычно обращаются уже после того, как их первый ребенок родился с наследственной болезнью. Сколько десятилетий понадобится на то, чтобы процедура отбора эмбрионов, несущих минимум «вредных» вариантов генов, стала общедоступной? Возьмется ли общественное здравоохранение (для начала, разумеется, в богатых странах) за создание для своих граждан условий отбора потенциально умных, здоровых, долговечных и т. д. эмбрионов или будет строго регламентировать желание частных лиц рожать по возможности здоровых детей?

Полезные и вредные полиморфизмы

Для усвоения молочного сахара – лактозы – в клетках кишечника у детенышей млекопитающих вырабатывается фермент лактаза. Когда люди только начали приручать коз, овец и коров, ген лактазы у человеческих детенышей прекращал функционировать примерно к пяти годам. На эволюцию этого признака понадобилось всего несколько тысяч лет, и сейчас расстройство желудка из-за свежего молока испытывают только 10% скандинавов, 30% русских – и до 80% представителей коренных народов Сибири и Дальнего Востока.

Еще одно из проявлений генного полиморфизма на уровне целых популяций – то, что большинству коренных жителей Северо-Восточной Азии и американским индейцам категорически противопоказана "огненная вода". Для представителей этих народов характерны активный вариант фермента алкогольдегидрогеназы (быстро превращающий этиловый спирт в токсичный этиловый альдегид) и низкая активность ацетальдегидрогеназы (из-за чего отрава слишком медленно разлагается на безвредные вещества). У большинства европеоидов эти ферменты работают с точностью до наоборот (хорошо это или плохо – другой вопрос).

Меняем плохие на хорошие

Вернемся к идее "сравнить работу генома ребенка и взрослого и сделать безусловный переход на более раннюю стадию". Когда-нибудь функции каждого гена, все связи между ними, последовательность их включения и выключения на всех этапах развития человеческого организма, механизмы активации и блокировки функций генов в клетках разных типов, влияние на все это основных вариантов генных полиморфизмов и многое другое будет сведено в единую супербазу данных. Но омолодить взрослого или пожилого человека непосредственным вмешательством в последовательности нуклеотидов ДНК никогда не удастся. Во-первых, придется менять не один и даже не десять генов, а, наверное, сотни. Во-вторых, менять их придется во всех клетках организма (их число в разных энциклопедиях варьирует от 1013 до 1015. Возьмем среднее – 100 триллионов. Еще вопросы есть? С ними обращайтесь к Бобу Фрайтасу (www cbio ru/modules/news/article php?storyid=451), он вам мигом начертит эскиз наноремонтника генов.

А вот заменить хотя бы самые неудачные варианты хотя бы десятка-другого самых важных для здоровья генов в восьмиклеточных эмбрионах – задача гораздо менее фантастическая. Для того чтобы уменьшить вероятность рождения заведомо больного ребенка, не обязательно дожидаться реализации проекта "тысячедолларового генома" (см. «КТ» #43/2006). Методики одновременного определения сотен и даже тысяч известных вариантов генов, роль которых в развитии определенных болезней научно доказана, уже существуют и постоянно совершенствуются, и стоит это примерно по доллару за полиморфизм.

В опытах на животных и при изучении частоты встречаемости разных вариантов «подозреваемых» генов у столетних старцев (по сравнению со средней частотой для той же популяции) выявлены десятки генов, несомненно связанных с продолжительностью жизни. Разных вариантов мышей-аксакалов (а также прирожденных спортсменов, гигантов мышиной мысли, мышей, остающихся стройными на самой неправильной диете, и т. д.) ученые наделали столько, что всех не опишешь. Один из стимулов такой работы – то, что призовой фонд проекта "мышь Мафусаил" (Methuselah Mouse Prize) недавно перевалил за 4,5 млн. долларов. Кстати, об идее перепрограммирования генома: номинаций там две, за линию генетически модифицированных мышей-долгожителей и за продление срока жизни группы обычных мышей – любыми методами, но при начале воздействия в среднем мышином возрасте.

Безумству храбрых…

Неужели?

Весной нынешнего года американская фирма OrphageniX предложила всем желающим воспользоваться своим запатентованным методом лечения тысяч наследственных заболеваний, вызванных точечными мутациями, но что за методика при этом используется, абсолютно неизвестно. И даже если это не блеф, между одним нуклеотидом и множеством генов – принципиальная разница.

Основатель M-Prize, профессор Кембриджского университета Обри де Грей (Aubrey De Grey) на голубом глазу утверждает, что нынешние младенцы смогут дожить до тысячи лет, а к 2100 году будут разработаны методы продления человеческой жизни до пяти тысяч лет. Как писал Беранже, "честь безумцу, который навеет человечеству сон золотой"!

Изменить с помощью лекарственных препаратов активность "генов старения" (и без побочных эффектов!) – задача достаточно реальная. Особенно если не полагаться только на таблетки, а выполнять общеизвестные рекомендации врачей насчет здорового образа жизни. Но в реальности не стоит рассчитывать на большее, нежели общепринятый естественный предел человеческой жизни – 110—120 лет. Во всяком случае, в ближайшей перспективе. Кроме всех прочих препятствий, старение – это, говоря упрощенно, генетическая программа, необходимая для защиты от появления опухолей.

Но долголетие и активная, как у кавказских аксакалов, старость, меньшая предрасположенность к ожирению и диабету, атеросклерозу, артрозу и даже такой беде, как раннее облысение, – почему бы и нет? Правда, надо еще разработать синтетическую теорию старения на основе примерно десяти общепринятых. А для того, чтобы вмешиваться в работу генома еще до рождения, следует решить главную техническую задачу: разработать стопроцентно надежную методику замены «плохих» генов на их «хорошие» аналоги.

Когда методика оптимизации генома будет проверена на мышах, кроликах, собаках и обезьянах, можно будет говорить об отмене существующего ныне во всех странах, где приняты законы о генной инженерии, запрета на любые наследуемые вмешательства в человеческие гены. А тогда уже можно будет подумать и о таких усовершенствованиях человеческого организма, как расширение диапазона видимого спектра, быстрое заживление ран и даже способность к регенерации ампутированных органов – на мышах уже отрабатывают и такие методики.

Представьте себе рекламу: "Покупайте правильные варианты GAD67, RGS4, DTNBP1, NRG1 и GABRAB2 – ваш ребенок будет на 30% умнее и никогда не свихнется"! Не приведет ли все это к расслоению человечества на элоев и морлоков? Как говорила унесенная ветром Скарлетт О’Хара, "я подумаю об этом завтра".